HMG-KoA redüktaz yolağı
Mevalonat yolu veya HMG-KoA redüktaz yolu hemen tüm canlı hücrelerinde görülen bir metabolik yolaktır. Bu reaksiyonlar zinciri sonunda oluşan hidrofobik moleküllerin hücre zarı bakımı, hormon üretimi, proteinlerin zarlara tutturulması, ve N-glikasyon gibi çeşitli görevleri vardır.
Düzenlenme
Bu yol üzerinde yer alan birkaç anahtar enzimin DNA transkripsiyon seviyesinde üretimleri, SREBP'nin (Sterol Regulatory Element-Binding Protein-1 ve -2) etkinleştirilmesi aracılığıyla arttırılır. Hücre içi bir sterol algılayıcı olan bu protein düşük kolesterol seviyelerine duyarlıdır ve hem HMG-KoA redüktaz yolundan kolesterol üretimini canlandırır, hem de LDL reseptörü üretimini yükselterek hücre içine lipoprotein alımını arttırır. Bu yolun denetimi ayrıca HMG-KoA redüktaz mRNA translasyonu, yıkımı ve onun fosforlanması aracılığıyla da gerçekleşir.
Farmakoloji
HMG-KoA redüktaz yoluna etki eden çeşitli ilaçlar mevcuttur.
- Statinler, kanda kolesterol düzeyini düşürmek için kullanılırlar.
- Bifosfonatlar, osteoporoz tedavisinde kullanılırlar.
Alternatif yol
Bitkiler isoprenoitleri üretmek için hem bu yolu, hem de plastitlerde metileritritol fosfat yolağını kullanırlar.
Reaksiyonlar
- Tiolaz enzimi Asetil KoA'yı asetoasetil KoA'ya dönüştürür.
- HMG-KoA sentaz enzimi, Asetil-KoA'yı asetoasetil KoA ile yoğunlaştırarak 3-hidroksi-3-metilglutaril KoA (HMG-KoA) oluşturur:
- HMG-KoA redüktaz enzimi, HMG-KoA'yı NADPH tarafından mevalonat'a indirgetir. Bu reaksiyon sitozolda gerçekleşir. Bu reaksiyonla kolesterol sentezi yoluna girilmiş olur, bu yüzden bu reaksiyonu katalizleyen HMG-KoA redüktaz, kolesterol düşürücü ilaçların hedefi olarak seçilmiştir:
- Mevalonat kinaz enzimi mevalonat'ı to 5-fosfomevalonat'a dönüştürür:
- Fosfomevalonat kinaz enzimi, 5-fosfomevalonat'ı 5-pirofosfomevalonat'a dönüştürür:
- Mevalonat-5-pirofosphate dekarboksilaz enzimi, mevalonat-5-pirofosfat'ı 3-isopentenil pirofosfat (IPP) dönüştürür:
- İsopentenil pirofosfat izomeraz enzimi, 3-isopentenil pirofosfat'ı dimetiylallil pirofosfat'a izomerleştirir :
- Prenil transferaz enzimi (farnesil pirofosfat sentaz olarak da bilinir) ardışık yoğunlaşma reaksiyonlarını katalizler:
- Dimetilallil pirofosfat, 3-isopentenil pirofosfat ile tepkiyip geranil pirofosfat oluşturur:
- Geranil pirofosfat, 3-isopentenil pirofosfat ile tepkiyip farnesil pirofosfat oluşturur:
Bisfosfonatlar prenil transferazı (ve farnesiltransferazı) ketlerler.
- Skualen sentaz enzimi iki molekül farnesil pirofosfatı, NADPH tarafından indirgeterek birleştirir ve skualen oluşturur:
- Skualen monooksijenaz, skualeni NADPH tarafından indirgetip 2,3-oksidoskualen (skualen epoksit) - oluşturur:
- Lanosterol sentaz enzimi 2,3-oksidoskualen'i önce bir protosterol katyonuna ve nihayet lanosterol'e dönüştürür:
Bunları izleyen 19 reaksiyon lanosterolu kolesterole dönüştürür.
