Granülom

Granülom, ortadan kaldırılamayan canlı etkenleri (mikobakteri, mantar, parazit) sınırlandırılmak ya da yabancı cisimlerin (silisyum, talk, sütür, vb) olumsuz etkilerini önlemek amacını taşıyan makrofajların oluşturduğu, yuvarlakça-oval hücre kümeleridir. Üç boyutlu düşünülürse küre ya da yumurta biçiminde olan makrofaj kümelenmesini lenfositlerden oluşan bir katman kuşatır. Lenfositlerin hemen dışında ise, olay uzadıkça yoğunlaşan bir kollajen lif artışı (fibrozis) vardır.[1][2][3][4]

Yangısal tepkiye neden olan partiküllere ilk yanıt nötrofil polimorflardan gelir. Nötrofiller fagosite ettikleri yabancı partikülleri ortadan kaldırmaya çabalar. Başarılı olurlarsa hedeflerine ulaşırlar. Bir nötrofil polimorf fagosite ettiği partikülü ortadan kaldıramazsa ölür, fagosite ettiği partiküller doku içinde serbest kalır. Serbest kalan partiküller çevredeki sağlıklı nötrofiller tarafından yeniden fagosite edilir. Bu tablo bir süre kısır döngü biçiminde sürer gider. Söz konusu kısır döngü yangının kronikleşmesiyle son bulur. Ortadan kaldırılamayan canlı etkenleri ya da yabancı cisimleri ortadan kaldırmak için makrofajlar devreye girer. Makrofajlar, doku makrofajları ve kandan gelerek dokulara giren monositlerin değişimleri sonrasında ortaya çıkan fagositlerdir. Makrofajlar fagosite ettikleri partikülleri sindiremezlerse hareket yeteneklerini yitirirler ve kümeleşirler.[1][2][3][4]

Granülomların bir bölümünde çok çekirdekli dev hücreleri görülür. Dev hücrelerinin makrofajların/epiteloid hücrelerin sitoplazmalarının kaynaşması ya da sitoplazma bölünmeksizin çekirdek bölünmesiyle ortaya çıktıkları varsayılır (çekirdek sayısı 30’u bulabilir). Geniş eozinofil bir sitoplazma içinde atnalı biçiminde dizilen çekirdekleri içeren dev hücrelerine “Langhans dev hücreleri” adı verilir; tüberküloz ve lepra basili infeksiyonları için tipiktir. Granülomlu yangılardaki dev hücrelerinin bir bölümünde ise çekirdekler sitoplazmanın ortasında kümeleşir; bunlara ise “yabancı cisim dev hücresi” denir.

Granülom türleri

İki tür granülom vardır: (1) İmmun granülomlar, (2) İmmun olmayan (non-immun) granülomlar.

İmmun granülomlar (epiteloid hücreli granülomları; aşırı duyarlılık granülomları)

Özgün granülomlardır. Özgün granülomlarda canlı etken görülmeyebilir, ancak oluşan granülomlu yangının niteliklerine bakarak mikroskopik tanı koyanabilmektedir.[1][2][3][4] Canlı etkenlerin bazıları yangının üç ana tipinde (eksüdatif, nekrozlu, proliferatif) lezyonlar yapabilir. Bunlardan yalnız proliferatif (granülomatöz) olanlar özgün nitelik kazanabilir. Hangi etkene bağlı olursa olsun nekrozlu ya da eksüdatif yangılar özgün değildir.[5]

İmmun granülom oluşması T-lenfositlerinin etkin olduğu bir tür geç aşırı duyarlılık reaksiyonu sonucudur. T-lenfositlerini aktive eden canlı etkenler ve başkaca nedenler immun granülomların oluşmasına yol açar. Bu tabloya yol açan canlı etkenlerin büyük bölümü hücrelerin içinde yaşayabilen (intrasellüler) ve yavaş çoğalan mikroplardır.[1][2][5]

Akciğerde Miliar tüberküloz: Epiteloid hücreler ve Langhans dev hücrelerinden oluşan küre biçiminde oluşum

Kandan gelen monositler ortamda beliren C5a ve Transforming growth factor-beta (TGF-β) olarak bilinen maddelerin etkisiyle yangı yöresine doğru hareketlenir. Hücresel bağışıklık sisteminin iyi çalıştığı hastalarda aktive olan T-lenfositlerinin ürettiği interferon-gamma (IFN-γ) histiositlerin/monositlerin yörede toplanmasını ve kümeleşmesini, makrofajların epiteloid hücrelere dönüşmesini, Langhans dev hücrelerinin oluşmasını tetikler [başlıca örnekler: tüberküloz, lepra, mantar infeksiyonları, şark çıbanı (leishmaniasis), sifilis, bruselloz, kedi tırmığı hastalığı, lymphogranuloma inguinale, romatoid artrit, sarkoidoz].[5]

Sitokinlerden (IFN-γ,IL-4, vb) etkilenen doku makrofajları (histiositler) çoğalmaya başlar. Kümeler oluşturan makrofajların ürettiği medyatörler [IL-1, IL-6, tumor necrosis factor alpha (TNF-a)], prostaglandinler, büyüme faktörleri (fibroblast growth factor, FGF; platelet-derived growth factor, PDGF; transforming growth factor, TGF-β)] kronikleşme sürecinin belirginleşmesini sağlarken çeşitli eritici enzimler (hidrolazlar, proteazeler) fagosite edilen partikülleri temizlemeye çabalar.[1][2]

Makrofajlar fagosite ettikleri partikülleri sindiremezlerse hareket yeteneklerini yitirirler. Eritilemeyen partiküllerin bulunduğu bölgedeki yığınak yoğunluk kazanır, kandan gelen monositlerin ve doku makrofajlarının sayısı olağanüstü artar. Bir süre sonra özellikle ortadan kaldırılamayan canlı etkenleri (mikobakteriler, leishmania, vb) fagosite eden makrofajlarda sitoplazma ince granüllü eozinofil bir görünüm alır. Bu değişimi gösteren makrofajlara “epiteloid hücre” ya da “epiteloid histiosit” adı verilir (bu tür histiositler epitel hücreleri gibi yan yana gelirler). Makrofajlardan ya da epiteloid hücrelerden oluşan kümelerin çevresini lenfositler kuşatır: bu kompleks yapıya “granülom” denir.  Tüberküloz, sifilis ve romatoid artrit gibi granülomlu yangılarda granülomların ortasında nekroz oluşur.[1][2][5]

Kedi tırmığı hastalığı: Koltukaltı lenf düğümlerinde büyüme

Bazı granülom tiplerinde granülomatöz tepkinin ne tür bir etkene karşı geliştiği bilinmemektedir (romatoid artritteki romatoid nodüller, sarkoidozdaki epiteloid hücre granülomları, Crohn hastalığındaki granülomlar). Bakteri ve mantarların neden olduğu özgün granülomlardaki etkeni kesin olarak belirleyebilmek için mikrobiyolojik (tüberküloz, mantar) ve serolojik (sifilis, lepra) testlerin desteğinden yararlanmak gerekebilir. Mikobakteri infeksiyonlarında deri testleri önemlidir. Nedeni bilinmeyen sarkoidoz hastalığının tanısında Kveim testi uygulanabilir.[1][2][3]

İmmun granülomların iyileşme sürecini T-lenfositlerin (hücresel bağışıklık sisteminin) davranışı belirler. Canlı etkenin ortadan kaldırılması sonrasındaki iyileşme sürecinde T-lenfositlerce üretilen sitokinler rol alır. IL-4, IL-10 gibi sitokinler makrofajları inhibe eder. IL-13 ve büyüme faktörleri gibi sitokinlerin etkisiyle de granülomlardaki hücresel komponentin yerini bağ dokusu alır (fibrozis).[1][2][3][4]

Özgün granülom örnekleri

• Tüberküloz: Koch basillerinin etkisiyle makrofajlar çoğalır ve poligonal şekil alır (epiteloid hücre). M.tuberculosis infeksiyonlarında oluşan epiteloid hücre granülomlarına “tüberkül (tubercle)” adı verilir. Tipik bir tüberkülün ortasında geç aşırıduyarlık reaksiyonu (tip IV) nedeniyle kazeifikasyon nekrozu oluşur. Nekroz alanı epiteloid hücreler kuşatır, arada serpilmiş Langhans dev hücreleri vardır. Küre biçimindeki epiteloid hücre kitlesinin (tüberkülün) çevresini T-lenfositlerinden zengin bir mononükleer hücre topluluğu kuşatır.[1][2][3][5]
• 

  Kedi tırmığı hastalığı: Ortasında nötrofil polimorflar (irin) bulunan granülomlar
  Lepra: hücresel bağışıklık sisteminin (T-lenfositlerin) yetersiz kaldığı ve tepki veremediği olgularda (lepromatöz lepra, şark çıbanı, vd) makrofajlarlarca fagosite edilen etken sindirilemez ve canlı kalır. Epiteloid hücreler oluşamaz. Böylece çok sayıda basil içeren sitoplazmaları köpüklü ve soluk makrofaj kümeleri izlenir. Köpüklü makrofajlara Virchow hücreleri, bu hücrelerden oluşan kümelere “leprom” adı verilir. Yöredeki lenfosit sayısı azdır. Langhans türü dev hücreleri yoktur.   Tüberküloid lepradaki lezyonlar tüberküloz granülomlarına benzer (epiteloid hücreler ve Langhans dev hücreleri içerir).[1][2][3][5]
• Kedi tırmığı hastalığı: derideki yara (tırmık yeri) ile ilgili bölgesel lenf düğümlerinde tüberküller görülür. Tüberküllerin ortasını nötrofil polimorf­lar doldurur.[2][3]
• Sifilis: sifilisin birinci ve ikinci dönem lezyonları özgün değildir. Üçüncü dönemdeki gomlar tüberkülleri andırır.[2][3][5]
• Sarkoidozis: nedeni bilinmeyen bir granülomatöz hastalıktır. Kazeöz nekroz içermeyen tüberküllerde sitoskleton artıkları ve fosfolipid kalıntılarından oluşan asteroid cisimciklere rastlanır.  Asteroid cisimcikler içinde görülen kalsifiye yapılara Schaumann cisimcikleri adı verilir.[2][3][5]
• Bazı kanserlerde, bölgesel lenf düğümlerinde granülomlar oluşabilmektedir.[6]
• Konjenital immun yetmezlik sendromlarının bazılarında kronik granülomatöz yangı olarak nitelenen lezyonlar oluşabilmektedir.[7][8]

Non-immun granülomlar (yabancı cisim granülomları)

İmmun olmayan (non-immun) bir granülomda yabancı cismi yutmaya/eritmeye çabalayan çok çekirdekli "yabancı cisim dev hücresi"

Bir makrofajın fagosite edebileceğinden daha büyük cisimlerin ya da sindirilemeyen maddelerin bulunduğu koşullarda meydana gelen granülomatöz tepkidir. Tepki uyandıran cisimler ya da maddeler antijen içermedikleri için bağışıklık sistemini uyarmazlar. Fiziksel ya da kimyasal iritasyonla çoğu kez "yabancı cisim reaksiyonu"na neden olurlar. Granülomatöz tepkiye neden olan cisimler 2 grupta toplanır;[1][2][3][4]

• Endojen (vücütta bulunan): kıl, keratin, kolesterin kristalleri, sodyum ürat (gut), osteomiyelitteki ölü kemik dokusu (sökestr), vb.
• Ekzojen (dışardan gelen): silisyumlar (asbestos), berilliozis, sütür, parazit yumurtaları, vb.

Yabancı cisim çok küçükse makrofajlar/histiositler tarafından, görece büyükse yabancı cisim dev hücresi tarafın­dan fagosite edilir. Makrofajların/histiositlerin ya da dev hücrelerinin fagosite ettiği yabancı cisimlerin bir bölümü polarize ışık mikroskopuyla görülebilir. Eğer cisim büyükse çevresinde birden fazla dev hücresi bulunur. Eriyebilen cisimler fagosite edildikten sonra ortadan kaldırılır. Erimeyen cisimlere karşı organizmanın davranışı 3 türlüdür:[1][2][3][4]

(a) Cismin çevresinde irinleşme olur, fistül meydana gelir ve irinle bir­likte cisim de dışarı atılır,

(b) Cisim granülasyon dokusu ile sarılır, sonra bu doku nedbeleşir (sınırlandırma; demarkasyon),

(c) Kendisini fagosite eden hücrede tutuklanır.

Örnek: Kapsül ya da irinle izole edilmiş nekrotik dokulara sökestr denir; daha fazla kemikler için kullanılan bir tanımlamadır. Nekrotik dokuların sınırlandırılmasına sökestrasyon veya demarkasyon adı verilir. Sınırı oluşturan kapsül granülasyon dokusundan yapılıdır, sonra bağ dokusuna dönüşür (sikatrisleşir). Sikatris dokusu damarsızdır, böylece cisimle vücudun ilgisi kesilir (demarkasyon). Nekrotik kemikleri demarke eden kapsül kemikleşirse “ölü tabutu” adını alır.[1][2][3]

	Fagosit türü
Ekzojen (dışarıdan gelen) Silisyum (silika, asbest) Talk Sütür Silikon sızması (meme) Cam/kıymık parçacıkları Böcek iğnesi	Makrofaj
Endojen (vücutta oluşan) Keratin Kıl Kolesterin kristalleri Sodyum ürat (gut) Nekrotik kemik (sökestr)	Makrofaj
Türü bilinmeyenler
Sarkoidoz Crohn hastalığı Zirkonyum hastalığı Wegener granülomatozisi Kanser hücresi drenajı (lenf) HIV ensefalitisi Kronik granülomatöz hastalık	Epiteloid hücre ve makrofaj kümeleri

Granülomlarda Mikroskop Bulguları

Patologlar, granülomlardaki özgün bulguları ile klinik bilgileri birlikte değerlendirerek kesine yakın tanı koyabilirler:[1][2][3][4]

• Ortasında irin olan (süpüratif) ganülomlar: Lymphogranuloma venereum, Brucelloz, Tularemi, Melioidosis, Listeria infeksiyonu, Yersinia infeksiyonu, Blastomikozis, Kedi tırmığı hastalığı, Aktinomiçes, Nocardia
• Kazeifikasyon nekrozu içeren Mikobakteri infeksiyonları: Tüberküloz, Lepra (tüberküloid lepra, seyrek), Atipik mikobakteri (bazılarında)
• Kazeifikasyon nekrozu içeren Mantar infeksiyonları: Histoplasmosis, Blastomycosis, Coccidioidomycosis
• Nekroz içermeyen granülomlar: Sarkoidoz, Beryllium granülomu, Lepra (tüberküloid tip), Tüberküloz (miliar tip), Crohn hastalığı
• Köpüklü makrofajlardan oluşan granülomlar: Leishmaniasis cutis (şark çıbanı), Lepra (lepromatöz tip)
• Yabancı cisim etkisi yapan parazitler: Schistosoma yumurtaları, Toxocara, Ölü filaria
• Ritmik yapı (palisad) oluşturan granülomlar: Romatoid artrit (romatoid nodül), Nekrobiyotik granülom (prostat TUR sonrası)
• Çevresinde fibrin kuşatması bulunan granülomlar: Q humması (Ender olgular: CMV, EBV, hepatitis A, infectious mononucleosis, sistemik leishmaniasis, Lyme hastalığı, toxoplasmosis, lenfomalar, ilaçlar)
• Yalancı granülomlar (makrofaj/histiosit türü hücrelerin bulunmadığı oluşumlar): Dev hücreli reparatif granülom, Dişkökü granülomu (periapikal granülom), Granuloma pyogenicum

Kaynakça

1. Goljan EF. Rapid Review Pathology. 5th edt., Elsevier, Philadelphia, 2019
2. Kumar V, Abbas AK, Aster JC. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 9th edt., Elsevier Saunders, Philadelphia, 2015
3. Tahsinoğlu M, Çöloğlu AS, Erseven G. Dişhekimleri için Genel Patoloji, Altın Matbaacılık, İstanbul, 1981
4. Geraint JD. A clinicopathological classification of granulomatous disorders. BJM Postgraduate Medical Journal, 76:457–465, 2000
5. Zumla A, Geraint JD. Granulomatous Infections: Etiology and Classification, Clinical Infectious Diseases, 23( 1): 146–158, 1996
6. Dagaonkar RS, Choong CV, Asmat AB, et al. Significance of coexistent granulomatous inflammation and lung cancer. Journal of Pathology, 70(4):337-341, 2017
7. Rose CD, Neven B, Wouters C. Granulomatous inflammation: The overlap of immune deficiency and inflammation. Best Practice & Research: Clinical Rheumatology, 28(2):191-212, 2014
8. Morimoto Y, Routes JM. Granulomatous disease in common variable immunodeficiency. Current Allergy and Asthma Reports, 5, 370–375, 2005